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科学家们创造了黑色素瘤的小鼠模型,为使用有针对性的疗法产生了希望

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研究人员开发了一种新的老鼠模型,允许他们复制正常色素细胞在转化为人类恶性皮肤癌的最早阶段。在用两种药物疗法的组合测试了小鼠后,研究小组发现这种治疗引起了癌细胞发育的统计学显着的退化。

该研究由加利福尼亚大学,旧金山海伦迪勒家庭综合癌症中心和佛蒙特大学医学院的科学家领导。这项发现今天(2009年3月12日)发表在“ Nature Genetics ”的在线版上。

黑素瘤是由称为黑素细胞的色素细胞发展而来的一种皮肤癌。根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的数据,这是美国癌症发病最迅速的一年,2008年有超过62,000人被诊断出患有这种疾病。其中,估计超过8000人将在三年到四年内死亡复发性疾病的形式扩散或转移到身体的其他部位。

该研究的高级合作者之一,加拿大皇家墨尔本理工大学Efim Guzik癌症生物学杰出教授Martin McMahon博士说:“在过去的25年里,转移性黑色素瘤的治疗并没有取得重大进展。 “虽然其他癌症更常见,但这是疾病的增加速度和往往激进的过程,担心研究黑色素的人。”

到目前为止,最早和最常见的黑色素瘤遗传改变是癌基因突变 - 一种能够使正常细胞变成癌细胞的基因 - 被称为BRAF。对于这项研究,科学家们制造了一只老鼠,让他们接通黑素细胞中的癌基因。研究小组发现,在表达该基因的小鼠中观察到的良性病变与通常在人体中发育并且也包含BRAF突变的良性阳光诱导性痣非常相似。良性的阳光诱导的痣通常不会恶变,但是这种病变是癌症的潜在前兆。

BRAF突变不是在人黑色素瘤中观察到的唯一遗传改变。通常与沉默PTEN(一种重要的肿瘤抑制基因)结合使用。通过将BRAF基因的激活与PTEN抑制基因的缺失相结合,研究团队有效地模拟了所有恶性黑素瘤中约30%所见的突变的组合。在这种情况下,小鼠迅速发展成广泛转移的黑色素瘤。

接下来,研究人员研究了两种不同药物组合对小鼠黑色素瘤的影响。每种药物都以其独特的方式针对癌细胞的内部生长控制回路。一种药物是辉瑞公司提供的一种实验性治疗药物,可以抑制一种称为MEK的蛋白质的作用,该作用直接作用于BRAF的下游。“McMahon解释说。因此,致癌BRAF基因产生一系列支持高水平MEK活性的信号。另一种药物雷帕霉素(Rapamycin)是一种已经在癌症临床试验中使用的免疫抑制剂药物。作为单一药物,这些药物可以预防黑色素瘤的发病,但更重要的是,当与已有黑色素瘤的小鼠联合给药时,McMahon指出,癌细胞有一个适度但统计上重要的退化水平。 McMahon说:“研究表明,我们建立的小鼠模型,基于人类疾病的主要遗传特征,可以用来测试对靶向治疗的反应。 “通过使用靶向疾病中的特定基因突变的药物,在未来几年中,改善转移性黑素瘤患者预后的信号失败可能会得到改善。尽管如此,我相信在我们目前正在进行的临床前实验的类型将会改善转移性黑色素瘤患者的预后之前的三到五年。“

科学家强调,虽然他们设计的小鼠具有非常特异的遗传人造黑色素瘤在遗传上可能比他们所产生的模型复杂得多。为了解决这个问题,McMahon和Boris Bastian医学博士,皮肤病学和临床教授 UCSF病理学正在讨论对小鼠模型进行额外修改的可能性,以使其与人黑素瘤中发现的遗传复杂性更相关。

McMahon说:“虽然我们所服用的药物组合可能不能用于临床,但我们的工作表明在临床前和临床试验中进一步研究的途径。 “事实上,也可以说,目前已经有一些药物已经在临床试验中,以我们感兴趣的相同途径为目标。”



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